미국 암 학회(ACS: Amer ican Cancer Society)에 따르면, 전립선 암은 미국 남성들 사이에서 두 번째로 흔한 유형 의 암이며, 사망률 또한 높은 것으로 알려져 있습니다.
전립선암과 AR
AR과 테스토스테론
전립선암 세포의 성장 및 생존은 주로 고환에서 생성되는 호르몬인 테스토스테론과 같은 안드로겐과 안드로겐 수용체 신호전달 경로에 의존적입니다. 안드로겐 수용체는 안드로겐과 결합하고 활성화되어 전립선 세포의 성장을 촉진합니다.
테스토스테론과 같은 안드로겐 호르몬은 뇌하수체 전엽에서 생성되는 황체 형성 호르몬(LH)의 조절 하에 고환의 레이디그 세포에 의해 주로 합성됩니다. LH 분비는 성선 자극 호르몬(GnRH)에 의해 조절됩니다. 생성된 테스토스테론은 대부분 혈청 성호르몬 결합 글로불린(SHBG)과 알부민과 결합하여 순환하다가 유리 형태만이 전립선 세포로 들어갑니다. 세포 내에서 테스토스테론은 전립선 세포의 성장과 생존을 촉진하는 더 강력한 형태인 5α-디하이드로테스토스테론(DHT)로 전환되게 됩니다. 이 DHT는 AR(안드로겐 리셉터)에 더 강하게 결합하고 AR(안드로겐 리셉터)을 핵으로 이동시킵니다.
mCRPC 발생 원인
이러한 호르몬은 전립선의 정상적인 성장과 기능에 필요하지만 반대로 전립선 암의 성장을 촉진하는데도 중요한 역할을 합니다. 암 세포 또한 비정상적인 세포의 성장과 진행을 위해 안드로겐과 안드로겐 수용체의 결합을 사용할 수 있습니다. 암의 초기 단계에서 전립선 암은 성장하기 위해 상대적으로 높은 수치의 안드로겐을 필요로 합니다. 이러한 전립선 암은 안드로겐 수치를 감소시키거나 안드로겐 활성을 막음으로서 암세포의 성장을 억제할 수 있기 때문에 안드로겐 민감성이라고 말합니다. 이러한 의학적 거세나 외과적 거세와 같은 안드로겐 박탈요법(ADT: androgen deprivation ther apy)에도 불구하고 대부분의 전립선암 환자는 결국 재발을 경험하게 됩니다.
이는 전립선암((CRPC: castration-resistant prostate cancer))으로 진단되는데 안드로겐 박탈요법에도 불구하고 낮은 테스토스테론 수준을 특징으로 하는 전립선암을 말합니다. ADT 이후 CRPC의 발달은 부분적으로 전립선 호르몬의 결핍 환경에 적응하는 종양 세포로 인한 것입니다. 즉, 암세포의 성장에 이 전 만큼 많은 안드로겐이 필요하지 않게되었다는 것을 의미합니다.
신체의 다른 부위로 전이되는 거세 저항성 전립선암은 mCRPC(Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer)로 진단됩니다. 앞서 말씀드린 것처럼 ADT의 경우 남성 호르몬인 안드로겐 수치를 감소시키는 치료로 전립선암의 성장을 억제시킬 수 있지만, 이러한 mCRPC의 경우 이러한 방법에 저항성을 보이게 됩니다.
거세 저항성 전립선암(CRPC) 메커니즘
CRPC와 AR과의 메카니즘은 명확하게 밝혀지지 않았지만 다음과 같은 4가지 가능한 메커니즘이 알려져 있습니다.
CRPC의 기본 메커니즘 중 첫번째는 세포에서 AR의 과발현입니다.
두번째 메커니즘은 AR유전자 변이에 의한 리간드 선택성이 떨어지는 것입니다. 이러한 돌연변이 AR 단백질은 에스트로겐, 프로게스테론과 같은 다른 스테로이드 호르몬과 결합하여 AR 전사 활성의 활성화를 유도하여 전립선암을 성장시킵니다. 특정 상황에서는 AR을 억제해야 하는 상황에 활성화를 시켜 암의 성장을 촉진하기도 합니다.
세번째 AR-independent pathways입니다. 리간드에 의존하지 않는다는 것을 의미합니다. AR을 인산화하는 Akt, HER2 및 Ack1 키나제와의 크로스토크 및 AR 표적 유전자의 전사를 자극하기 위해 AR에 결합하는 긴 비코딩 RNA(예를 들어, PCGEM1)를 통한 AR 활성화를 유도합니다.
네번째는 완전히 다른 경로로 AR 신호를 우회하는 것입니다.
전립선암을 치료하기 위한 일반적인 접근 방법은 항안드로겐제의 투여입니다. 1세대, 2세대로 구분되는 항암제가 개발되었지만, 위와 같은 문제들로 인해 명확한 한계점이 보이기도 합니다. 그럼에도 불구하고 다양한 기관에서 많은 연구가 진행되고 있기 때문에 전립선암 치료를 위한 더 나은 항암제의 개발을 기대하고 있습니다.