임상 진행 중인 ARV-110 화합물은 신약이 될 수 있을까요? 현재의 구조를 갖기까지 어떠한 과정이 있었는지 간단히 살펴보겠습니다.
안드로겐의 작용기전은 DNA의 특정부위와 상호작용하는 단백질 전사인자인 안드로겐 수용체(AR: androgenic receptor)를 경유하는 것으로 알려져 있습니다. 따라서, 테스토스테론 및 그보다 강한 동족체인 5-알파 디히드로테 스토스테론(DHT)의 작용은 안드로겐 수용체에 대한 결합에 의존하며, 안드로겐이 안드로겐 수용체와 결합된 이후에 비로소 알엔에이 폴리머라제에 의한 전사가 일어나게 되어 안드로겐작용을 나타내게 됩니다.
항안드로겐 약물은 안드로겐 수용체에서 안드로겐결합이 일어나지 않도록 안드로겐에 의해 활성화되는 수용체 부위를 차단하는 등의 작용을 하는 물질로, 안드로겐작용을 억제하는 약물을 의미합니다.
AR degrader ARV-110의 개발 과정
화합물 19(ARCC-4)의 다양한 부분을 수정하면서 in vitro, in vivo assay 결과가 좋은 화합물 32를 얻었습니다. 다음, VHL E3 리간드를 CRBN으로 교체하였으며, 링커 부분도 alkyl chain 형태로 바꾸었습니다. 하지만 32는 경구 생체이용률(oral bioavailability %F)이 없었기 때문에 또 다른 화합물들의 스크리닝을 진행하였고, 결과적으로 링커 부분을 rigid하게 고정함으로서 개선할 수 있었습니다. 마지막으로 전임상에서 dose-escalation exposure에서 추가적인 연구를 진행하여 ARV-110을 얻을 수 있었습니다.
다양한 연구에서 VHL과 CRBN E3 리간드가 다른 리간드에 비해 더 큰 가능성을 보여주고 있습니다.
PROTAC AR degrader 전망은?
PROTAC AR degrader 분야에서 mCRPC를 타겟으로 한 새로운 치료 전략으로 주목을 받고 있으며, ARV-110과 함께 몇 가지 화합물들이 임상에 진입하고 있습니다.
임상에 진입한 화합물로는 Arvinas의 ARV-766, BMS/Celgene의 CC-94676, Accutar Biotech의 AC-0176, Oncopia/Roivant(Proteovant)의 화합물, Hinova의 HP518 및 Kintor의 GT20029 등이 있습니다.
하지만 아직 명확히 해결해야 할 문제도 있어보입니다. 먼저 임상 진임한 화합물의 수가 아직 적습니다. 이는 저분자 화합물 대비 역사가 짧기 때문이라고 생각할 수 있습니다. 하지만 현재 어려운 문제라고 받아들여지는 부분 또한 존재합니다. 대표적으로 분자량입니다.
PROTAC 화합물 특성 상 두 개의 분자와 이를 이어주는 링커로 구성되게 됩니다. 이분자 화합물이라고 하지만 엄밀히 따지면 일반적인 저분자 화합물 3개가 결합하고 있는 형태입니다. 기본적으로 PROTAC 화합물의 분자량은 1,000에 가까우며, 그 이상이 되는 것도 많습니다. 큰 분자량은 세포 투과성, 용해도와 같은 물리 화학적 특성을 개선하는데 더 큰 노력이 필요하게 됩니다. 결정적으로 경구 투여가 가능한 약물을 개발하기 위해서는 분자량의 낮추는 것이 무엇보다도 중요해 보입니다.
ARV-110의 분자량은 812.30입니다. 프로탁 화합물 치고는 그렇게 큰 편은 아닙니다. 저는 1,200이 넘는 화합물들도 많이 합성했었기 때문입니다.
마지막으로 아직 potein degrader의 활성과 원하는 단백질만 제거하는 선택성은 명확하지 않은 부분도 있습니다.
ARV-110 화합물의 미래는 어떻게 될까요? 또 그 다음 AR-degrader가 나올지도 기대됩니다.