ARV-110의 scale up 합성 특허를 정리하였다.
ARV-110이란?
ARV-110(Bavdegalutamide)은 거세 저항성 전립선암(mCRPC)을 적응증으로 개발 중인 AR 타겟 화합물이다.
안드로겐 수용체(AR, androgen receptor)는 전립선 암 치료를 위해 검증된 표적이다.
ARV-110은 최초의 안드로겐 수용체 TPD 화합물로 볼 수 있다.
| 분자량 | 812.29 |
|---|---|
| 화학식 | C41H43ClFN9O6 |
| CAS No. | 2222112-77-6 |
| Appearance | Solid |
| Color | Light yellow to yellow |
ARV-110 특허 합성 방법
PCT/US2021/031091
| • Claim 1~10 : 화합물의 결정형. • Claim 11~13 : 마지막 reductive amination step의 합성과 결정화 |
2,4-디클로로벤조니트릴과 디메틸아세트아미드(DMA)의 tert-부틸((1r,4r)-4-하이드록시사이클로헥실)카르바메이트와 45°의 수소화나트륨 사이의 SnAr 반응을 통해 중간체 1을 합성한다. BOC deprotection 이 후, methyl tert-butyl ether에서 결정화하여 intermediate 7을 수득한다. 이 후, 6-chloropyridazine-3-carboxylic acid와 amide coupling 하여 intermediate 4를 얻는다.
4,5-디플루오로프탈산 및 3-아미노피페리딘-2,6-디온을 아세트산/아세테이트에서 환류시키고, 반응을 물에 담금질하고, 침전물을 세척 및 건조하여 intermediate 8을 얻는다. 두 번째 단계는 중간체 8과 N-메틸-2-피롤리돈(NMP)과 Boc-piperazine in N-methyl-2-pyrrolidone (NMP), sodium bicarbonate와 함께 90℃에서 SnAr 반응을 진행하여 intermediate 9를 얻는다. Boc deprotection 한 후, methanol과 MC로 씻어준다. Crude 5는 물과 dimethylacetamide에 녹이고 isopropanol에서 재결정한다.
의 시판되는 Boc-피페라진과 중탄산나트륨 사이의 SnAr 반응을 90℃에서 수행하여 중간체 9를 제공합니다. 반응 혼합물을 물/아세토니트릴로 가공하고, 여과하고, 물로 세척하고, 건조하여 중간체 9를 만듭니다. 제 3 단계에서, Boc 보호기는 메탄올 및 메틸렌 클로라이드의 HCl과 함께 중간체 9로부터 제거된다. 반응 혼합물을 여과하고 메탄올 및 염화메틸렌으로 헹구어 염산염으로서 조질 중간체 5를 수득한다. 중간체 5는 물과 디메틸 아세트아미드에 용해되고 이소프로판올에서 재결정화됩니다.
| Claim 14~15 : alcohol to aldehyde oxidation 반응 및 결정화 Claim 16~17 : N-SNAR reaction 및 정제 |
Intermediate 4와 piperidin-4-yl methanol in dimethylacetamide (DMA)를 DIPEA와 함께 SnAr reaction을 통해 Intermediate 2를 얻는다. 물로 세척하고 농축하여 crude를 사용하거나, 재결정한다. 재결정 과정은 seed 투입, 용매 농축, 용매 추가, 30℃ 이상에서 30~60분 교반, 냉각하며, 농축 과정을 거친다. (실시예 참고)
Intermediate 2는 0.01eq TEMPO와 1 eq. Sodium hypochlorite solution (in MC)에서 oxidation하여 intermediate 3을 얻는다. 정제는 MeCN에 물을 첨가하는 과정이 포함된다. 이 후 reductive amination을 통해 Compound A를 얻는다. 재결정 용매는 에탄올이다.
Intermediate 10과 7을 amide coupling하여 intermediate 2를 얻은 후, isopropyl acetate에서 재결정한다. Alcohol 을 oxidation하여 intermediate 3을 얻은 후, 5와 reductive amination을 통해 Compound A를 수득한다.
• Claim 18~20 : Amide coupling과 재결정.
3세대에서 4세대로 오면서 변경되는 점은 intermediate 10과 7을 사용한다는 점입니다.
4세대 합성법은 Amide coupling 이후, oxidation, reductive amination 과정을 거친다.
5세대 공정은 합성 schemed은 4세대와 동일하다. 모든 intermediate의 정제과정이 추가되는 것으로 보인다.
1세대 공정에서는 순도가 약 98%인 화합물 A가 생성되었다. 대조적으로, 2, 3, 4, 5세대 공정은 더 높은 순도, 예를 들어 98% 초과, 99% 초과, 99.5% 초과 등을 갖는 화합물 A를 수득한다.
화합물 권리 확보
| Claim 21, 22 : Inermediate 4 구조 Claim 23, 24 : Inermediate 2 구조 Claim 25, 26 : Inermediate 3 구조 Claim 27, 28 : Inermediate 5 구조 |
| • Claim 29, 30 : Impurity 1 구조 • Claim 31, 32 : Impurity 2 구조 • Claim 33, 34 : Impurity 3 구조 • Claim 35, 36 : Impurity 4 구조 |
Impurity 상에서 나타나는 4개의 중간체와 4개의 impurity까지 권리를 확보했다. Over reactione되는 부분이 있어, 공정 개선이 진행된 것 같다.
| Claim 37~40 : 화합물 A Claim 41~46 : Impurity를 포함하거나 포함하지 않는 화합물 A Claim 47 : 화합물 A의 amorphous form 합성을 위한 spray dryer 사용 단계 Claim 48, 49 : 화합물 A의 결정을 dichloromethane에 녹이는 방법 (MC:MeOH = 8:2) Claim 50~62 : 중간체와 impurity를 포함한 화합물들의 경구투여 정제 Claim 63~81 : 부형제의 종류와 정제 Claim 82 : 투여하는 단계 또는 경구 투여 형태를 포함하는 암 치료 방법 Claim 83 : 전립선암 특정 Claim 84 : 전이성 거세저항성 전립선암 Claim 85~86 : 1일 투여 횟수 (1회, 2회, 3회, …) Claim 87~89 : in fed state, in fasted state Claim 90 : 복합 투여 Claim 91 : PARP inhibitor. |
ARV-110 마무리
ARV-110은 임상시험에서 전이성 거세저항성 전립선암(Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer, mCRPC) 환자에게서 타깃 단백질인 AR을 적절하게 분해시켰다. 또한 전립선특이항원(Prostate Specific Antigen, PSA)의 감소도 나타나, 항종양 활성 작용이 입증됐다. 아비나스의 ARV-766을 계기로 다시 프로탁 화합물이 다시 주목을 끌 것으로 보인다. BMS, 누릭스 테라퓨틱스(Nurix Therapeutics), C4 테라퓨틱스(C4 Therapeutics) 등 다양한 신약 개발 기업에서 활발한 연구가 진행 중인 만큼 기존 small molecule의 한계를 극복하는 결과를 보여주었으면 한다.