ARV-766
ARV766이란?
아비나스(ARVINAS)의 신약 후보물질인 ARV-766(Luxdegalutamide).
2024년 04월 11일 아비나스는 노바티스와 ARV766 관련 라이센스 체결을 공표했다.
ARV-766은 안드로겐 수용체(AR)를 선택적으로 표적으로 삼고 분해하도록 설계된 경구용으로 이용 가능한 PROTAC 단백질 분해제이다. 전임상에서 현재 사용 가능한 AR 표적 치료제에 대한 내성의 일반적인 잠재적 메커니즘인 AR 돌연변이 또는 증폭이 있는 종양 외에도 wild-type androgen receptor (AR) 모델에서 활성을 입증했다.
아르비나스는 전이성 거세저항성 전립선암(mCRPC) 환자를 대상으로 ARV-766을 평가한 임상 1/2상 시험에서 긍정적인 결과를 얻은 상태이며 올해 임상 3상 시험을 시작할 계획이었다.
ARV-766 구조와 물리화학적 특성
| Hydrogen bond acceptors | 13 |
| Hydrogen bond donors | 3 |
| Rotatable bonds | 13 |
| Topological polar surface area | 156.34 |
| Molecular weight | 807.95 |
| XLogP | 4.12 |
| No. Lipinski’s rules broken | 3 |
ARV-766 유도체 합성 scheme
A 구조만 봐도 polar해 보인다. 정제 과정 역시 화합물 물성을 예측할 수 있다.
Final 화합물도 polar한 구조이다. 용해도는 어느정도일까?
ARV-766 Clinical trial study
임상시험 요약 : 전이성 전립선암 남성을 대상으로 경구 단독 투여 또는 아비라테론과 병용 투여하는 ARV-766의 안전성과 효능을 평가하기 위한 1/2상 연구이다.
개요
파트 A, B, C, D:
- 조직학적, 병리학적 또는 세포학적으로 확인된 전립선 선암종 진단.
- 성선 자극 호르몬 방출 호르몬 유사체 또는 억제제를 이용한 지속적인 안드로겐 차단 요법(ADT) 또는 고환 절제술(외과적 또는 의학적 거세).
- ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group) 성과 상태 0 또는 1
파트 A:
- 전이성 전립선암에 대해 이전에 승인된 최소 2가지 전신 요법의 진행(적어도 하나는 2세대 안드로겐 억제제(예: 아비라테론, 엔잘루타마이드, 다롤루타마이드, 아팔루타마이드)여야 함).
- 프로그레시브 mCRPC
파트 B:
- 이전에 2세대 항안드로겐제(예: 엔잘루타마이드 또는 아비라테론)를 1개 이상 3개 이하로 투여받은 사람.
- 이전에 2회 이하의 화학 요법을 받은 적이 있는 사람.
- 프로그레시브 mCRPC
파트 C & D:
• 방사선학적으로 전이성 질환의 증거가 있는 전이성 거세 저항성 또는 민감성 전립선암.
파트 A와 B:
- 스테로이드(생리학적 대체 용량 이상)가 필요한 알려진 증상이 있는 뇌 전이.
- 활동성 염증성 위장 질환, 만성 설사, 알려진 게실 질환, 또는 이전 위 절제술이나 무릎 밴드 수술.
- 연구 약물의 첫 번째 투여 후 4주 이내 또는 골수의 >25%에 사전 방사선 조사.
- 예상되는 첫 번째 투여 전 4주 이내에 임상시험용 약물을 받은 경우
- 연구 약물의 첫 번째 투여 후 2주 이내에 전신 항암 요법(거세 상태를 유지하는 약물 제외). 비칼루타마이드, 미토마이신 C 또는 니트로소우레아의 경우 배제 기간은 6주, 아비라테론의 경우 4주여야 합니다.
파트 C와 D
• 2세대 NHA로 사전 치료
| Participant Group/Arm | Intervention/Treatment |
|---|---|
| ARV-766 경구 정제, 28일 주기로 1일 1회 | ARV-766 파트 A&B 파트 A: 일일 경구 투여량은 초기 시작 용량 코호트 및 각 후속 코호트가 28일의 치료를 완료한 후 코호트 검토 위원회에 의해 결정. 파트 B: 28일 주기로 1일 1회 경구 정제. |
| ARV-766 + 아비라테론경구 정제, 28일 주기로 1일 1회 | ARV-766 + 아비라테론 Part C&D 파트 C: 일일 경구 복합 투여량은 초기 시작 용량 코호트 및 각 후속 코호트가 28일의 치료를 완료한 후 코호트 검토 위원회에 의해 결정. 파트 D: 28일 주기로 1일 1회 투여되는 복합제. 파트 C&D: 참가자는 연구자 선택/환자 선호에 따라 코르티코스테로이드 및 ADT 요법을 동시에 받게 됨. |
아비라테론(abiraterone)은 최초의 경구용 전이성 거세 저항성 전립선암 치료제로, 고환과 부신, 전립선 암세포 등 남성 호르몬인 안드로겐이 생성되는 모든 경로를 차단해 암 진행을 지연시킨다.
| 결과 측정 | 측정값 설명 | 기간 |
|---|---|---|
| 파트 A: ARV-766의 용량 제한 독성 발생률 | 유형, 빈도, 심각도(NCI CTCAE v 5.0에 따라 등급 지정), 시기, 심각성 및 연구 약물과의 관계를 특징으로 하는 첫 번째 주기 용량 제한 독성 | 28일 |
| 파트 A: ARV-766의 안전성 및 내약성의 척도로서 부작용이 발생한 환자의 수 | 유형, 빈도, 중증도(NCI CTCAE v 5.0에 따라 등급 지정), 시기, 심각성 및 연구 약물과의 관계를 특징으로 하는 이상반응. | 28일 |
| 파트 A: ARV-766의 안전성과 내약성의 척도로서 실험실 이상 발생률 | 유형, 빈도, 심각도(NCI CTCAE v 5.0에 따라 등급 지정) 및 타이밍을 특징으로 하는 실험실 이상. | 28일 |
| 파트 B: mCRPC 환자에서 ARV-766의 임상적 항종양 활성을 평가 | 두 용량군 모두에서 mCRPC 환자의 PSA를 평가. | 12주 |
| 파트 C: ARV-766/아비라테론 조합의 용량 제한 독성 발생률 | 유형, 빈도, 심각도(NCI CTCAE v 5.0에 따라 등급 지정), 시기, 심각성 및 연구 약물과의 관계를 특징으로 하는 첫 번째 주기 용량 제한 독성 | 28일 |
| 파트 C: ARV-766/아비라테론 조합의 안전성 및 내약성의 척도로서 실험실 이상 발생률 | 유형, 빈도, 심각도(NCI CTCAE v 5.0에 따라 등급 지정) 및 타이밍을 특징으로 하는 실험실 이상. | 28일 |
| 파트 C: ARV-766/아비라테론 조합의 안전성 및 내약성의 척도로서 부작용이 발생한 환자의 수 | 유형, 빈도, 중증도(NCI CTCAE v 5.0에 따라 등급 지정), 시기, 심각성 및 연구 약물과의 관계를 특징으로 하는 이상반응. | 28일 |
| 파트 D: NHA 경험이 없는 mPC 환자를 대상으로 ARV-766/아비라테론 병용요법의 임상적 항종양 활성을 평가 | NHA 경험이 없는 mPC 환자의 PSA 평가 | 12주 |
Discussion
임상시험을 경구로 진행했는데 TPD 화합물이 경구제로 상용화 될 수 있을까? TPD 기술 자체가 혁신인데, 경구가 가능하다면 더 기대되지 않을 수 없다.
| 1 mM | 1.2377 mL | 6.1885 mL | 12.3770 mL |
| 5 mM | 0.2475 mL | 1.2377 mL | 2.4754 mL |
| 10 mM | 0.1238 mL | 0.6189 mL | 1.2377 mL |
분자량 807.95이다. PROTAC치고 크지도 않다. 그렇다고 해도 생각보다 용해도가 너무 좋다. 이게 맞나?
구조상으로는 특별해보이지 않는다.
정말 저 Piperazine piperidine linker가 solubility에 영향을 주는 것인가?