프로탁과 단백질 분해 기술
저분자 화합물로 대표되는 전통적인 약물 개발은 주로 타겟 단백질 활성의 직접적인 조절에 초점을 맞추고 있습니다. 단백질 활성 조절자, 특히 억제제의 개발과 응용이 약물 개발의 주류였습니다. 그러나 최근에는 프로탁이라고 불리는 PROteolysis TArgeting Chimeras (PROTAC) 기술이 세포 자체의 파괴 기계를 이용하여 특정 질병 관련 단백질을 제거하는 가장 유망한 접근 방식 중 하나로 부상하고 있습니다. PROTAC 외에도 molecular glue, Lysosome-Targeting Chimaera (LYTAC), Antibody-based PROTAC (AbTAC)를 비롯한 다양한 표적 단백질 분해 (TPD) 전략이 등장하고 있습니다. 이러한 기술들은 TPD의 범위를 크게 확장시키고 약물 개발에 새로운 통찰과 기대를 만들고 있습니다.
TPD(Targeted Protein Degradation) 시스템은 특정 단백질을 분해하는 전략입니다. 이 시스템은 proteasome 경로와 lysosome 경로라는 두 가지 주요 경로를 통해 타겟 단백질을 분해합니다.
단백질 분해 경로 두 가지
Proteasome 경로는 주로 짧은 수명을 가진 단백질과 용해성 misfolding 단백질을 분해하는 데 사용됩니다. 이 경로는 유비퀴틴-프로테아좀 시스템(UPS)의 일부로, 손상되거나 불필요한 단백질을 분해하는 역할을 합니다. 유비퀴틴은 손상된 단백질에 결합하여 프로테아좀에 의해 인식되고 분해될 수 있도록 유도합니다. 이 과정은 ATP를 사용하며, 아미노산으로 분해된 단백질은 재활용될 수 있습니다. 가장 잘 알려진 PROTAC이 여기에 속하며, molecular glue, Double-mechanism degrader 기술 등이 있습니다.
반면에 Lysosome 경로는 장수명 단백질, 불용성 proten aggregate, 세포 내 기생충 등을 분해하는 데 사용됩니다. 이 경로는 endocytosis, phagocytosis, 또는 autophagy 경로를 통해 특정 박테리아와 같은 세포 내 기생충, 심지어 전체 세포소기체, 사이즈가 큰 단백질 등을 분해하는 역할을 합니다. 이 과정에서, 대상은 먼저 자가포집체에 의해 포획되고, 라이소좀과 융합하여 내용물을 분해합니다.
이 두 경로는 서로 독립적이지만 서로 연결되어 있으며, 프로테아좀과 라이조좀 각각의 경로는 세포 내 단백질의 상태를 유지하는 데 중요한 역할을 합니다. 이러한 과정을 통해 TPD 시스템은 이전에는 약물로 조절할 수 없다고 여겨졌던 질병 관련 단백질을 조절하는 데 사용될 수 있다고 여겨지고 있습니다. 이는 약물 개발에 있어서 새로운 가능성을 열어줍니다. 이 두 경로의 이해는 단백질 분해의 복잡한 메커니즘을 이해하는 데 중요하며, 이를 통해 우리는 단백질의 수명주기를 더 잘 이해하고, 이를 조절하여 질병을 치료하는 데 사용할 수 있습니다. Lysosome pathway는 다시 endosome-lysosome system과 autophagy-lysosome system으로 구분할 수 있습니다. Endosom-Lysosome system에는 LYTAC, AbTac, GlueTAC가 있으며, autophagy-lysosome system에는 AUTAC, ATTEC, AUTOTAC, CMA-based degrader가 있습니다.
TPD 전망
- 암: 암 치료를 위해 여러 TPD 분자가 개발되고 있으며, 특히 PROTAC 기술을 기반으로 한 분자들이 주목을 받고 있습니다. ARVINAS의 ARV-471과 ARV-110이 있으며, 각각 유방암과 전립선암을 대상으로 합니다. 또한 STAT3와 BCL-XL과 같은 암과 관련된 다른 단백질도 대상으로 TPD 기술이 연구되고 있습니다.
- 신경퇴행성 질환: 신경퇴행성 질환은 단백질의 오인된 집적체가 중요한 역할을 합니다. 알츠하이머의 원인으로 받아들여지고 있는 tau 단백질을 대상으로 하는 TPD 화합물이 연구되고 있으며 다른 신경퇴행성 질환의 치료에 대한 가능성이 제기되고 있습니다.
- 염증성 질환: IRAK-4와 BTK와 같은 염증 관련 단백질에 대한 TPD 기술의 개발도 진행 중입니다. 이러한 분자들은 자가면역 질환 등을 치료하는 데 활용될 수 있습니다.
- 바이러스 감염: TPD 기술은 바이러스 감염에 대한 새로운 치료 접근법으로도 적용되고 있습니다. 특히, SARS-CoV-2와 같은 바이러스를 대상으로 한 PROTAC 화합물의 연구도 진행 중입니다.
현재 PROTAC이 가장 앞서 나가고 있지만 다른 단백질 분해 기술에 대한 연구도 많은 기관에서 진행 중이입니다. 이러한 기술 들은 다양한 질병의 치료에서 가능성을 보여주고 있어 기대되는 부분이 많습니다.