프로탁(PROTAC)과 분자 접착제(molecular glue)는 모두 특정 단백질의 분해를 유도하는 기술입니다. 그러나 두 기술 간에는 구조와 작동 방식에 차이가 있습니다.
유비퀴틴 프로테아좀 시스템 (ubiquitin proteasome system)은 세포의 성장과 분열, 세포 주기, 세포 내 신호 전달, 세포 사멸 등에 중요한 조절 기작입니다. 오래되거나 손상된 단백질 또는 불필요한 단백질들을 분해하여 세포의 건강을 유지하는 데 필수적인 과정입니다. 이러한 과정에서는 유비퀴틴이라는 작은 단백질이 단백질에 부착되고, 프로테아좀에 의해 분해됩니다. 이는 세포 내에서 단백질의 안정성과 수준을 유지하는 중요한 메커니즘 중 하나입니다.
프로테아좀
세포 내 필요 없는 단백질을 없애는 과정은 단백질을 만드는 것 만큼 중요한 과정입니다.
프로테아좀은 세포 내에서 단백질을 분해하는 주요한 단백질 복합체입니다. 이는 세포의 생존과 기능을 유지하는 데 필수적인 역할을 합니다. 프로테아좀의 구조는 크게 분해를 담당하는 20S CP(Core Particle) 단백질과 그를 조절하는 복합체인 PA28과 19S 조절복합체로 구성됩니다.
20S 프로테아좀은 네 개의 링이 쌓여 있는 실린더 구조를 가지며, 각 링은 서브유닛으로 이루어져 있습니다. 이 중 1번, 2번, 5번 서브유닛의 아미노 말단에 있는 스레오닌(threonine) 아미노산이 단백질 분해활성을 담당합니다.
프로테아좀 조절 복합체에는 PA28과 19S 조절복합체가 있습니다. 세포의 핵에서 많이 발현되는 PA28은 작은 기질을 분해하고 DNA 복제에 관여합니다. 이는 세포의 면역반응 및 MHC class Ⅰ에 의한 반응에도 영향을 줍니다. 19S 조절복합체는 ATPase 활성을 가지고 있으며, 기질 단백질의 분해를 촉진하는 역할을 합니다. 이는 base 부분과 lid 부분으로 나뉘며, ATPase 서브유닛을 포함합니다.
프로테아좀의 구성은 20S 프로테아좀과 PA28 또는 19S 조절복합체가 결합하여 형성됩니다. 이러한 구조는 세포 내에서 단백질 분해를 조절하고, 세포의 건강과 기능을 유지하는 데 중요한 역할을 합니다.
프로탁과 분자 접착제
프로탁(PROTAC)
프로탁 화합물은 대상 단백질(Public of Interest, POI)과 E3 유비퀴틴 리가아제에 각각 인식되는 서로 다른 분자를 링커(linker)로 이어놓은 구조를 가지고 있습니다. 이 분자는 POI와 E3 유비퀴틴 리가아제에 동시에 결합하여 POI의 폴리유비퀴틴화 및 분해를 유도합니다.
대표적인 화합물로는 아비나스(Arvinas)는 신약 후보물질인 ARV-110과 ARV-766이 있습니다.
분자 접착제(molecular glue)
분자 접착제는 프로탁 화합물과는 다르게 링커가 없는 단일 분자 구조를 가지고 있습니다. 이 분자는 E3 리가아제와 POI를 결합하여 POI와 E3 리가아제 사이의 상호 작용을 유도하여 분해를 유도합니다.
대표적인 예로는 탈리도마이드(Thalidomide)가 있으며 2010년 CRBN 리간드로 발견되었습니다.
이러한 기술은 이전에 어려웠던 ‘언드러그러블(undruggable)’한 타겟 단백질에 대한 효과적인 치료법을 제공할 수 있는 가능성을 보여주고 있습니다.
아비나스에 의해 PROTAC이 가장 많이 알려져 있지만 단백질 분해 경로에는 위에 언급한 프로테아좀 시스템 이외에도 Lysosome pathway도 있습니다. 단백질 분해 플랫폼 기술은 다양한 기관에서 연구되고 있는 만큼 다양한 화합물들이 임상에 진입하는 모습을 기대하고 있습니다.